Цисплатин

Цисплатин относится к цитотоксическим лекарственным препаратам алкилирующего действия.
Форма выпуска, состав и упаковка
Цисплатин выпускается:
- В виде концентрата для приготовления раствора, направленного для в/в введения.
Действующее вещество: в 1 мл – 500 мкг цисплатина
В картонной пачке – 1 флакон темного стекла с 20 мл (10 мг).
Фармакологическое действие
Цисплатин – противоопухолевый препарат алкилирующего типа, действие которого угнетает синтез ДНК, результатом его действия является подавление синтеза нуклеиновых кислот на довольно продолжительное время и гибель клетки.
Химическое повреждение ДНК происходит непосредственно при формировании координационных связей между атомом платины и двумя основаниями дезоксирибонуклеиновой кислоты. При этом в ДНК происходит формирование внутринитевых и межнитевых сшивок.
Результатом влияния Цисплатина на иммунную систему является регрессия, как первичной опухоли, так и метастазов. При продолжительном приеме препарата возможно развитие вторичных злокачественных опухолей.
Цисплатин показывает неэффективность при пероральном приеме. В случае в/в введения препарат проникает быстро и в большом количестве в ЖКТ, почки, печень, яичники, наблюдается также в коже, костной ткани, мышцах.
Посредством гематоэнцефалического барьера Цисплатин проникать не способен. С протеинами плазмы связывается около 90% препарата. Выводится из организма довольно продолжительное время, малое количество выводится в первые часы после введения, около 40% - в течение последующих 5 дней.
Экспериментальные исследования подтвердили мутагенное и канцерогенное действие препарата.
Фармакокинетика
В плазме крови появление цисплатина фиксируется сразу же после быстрой внутривенной инфузии. В начальной фазе T1/2- 25-49 мин, на последних этапах лечения при нормальном функционировании почек - 58-73 ч, до 240 ч – при анурии.
С белками связывание- 90%.
Цитотоксическим действием наделен цисплатин, совсем не связанный с белками. Цисплатин экстенсивно распределяется в тканях и жидкостях организма. Высокие концентрации платины наблюдаются в предстательной железе, более низкие – в мышцах, мочевом пузыре, яичках, селезенке, поджелудочной железе и самые низкие – в легких, сердце, надпочечниках, матке, кишечнике, мозге, вилочковой железе, костях.
Биотрансформация цисплатина происходит непосредственно в печени быстрой неферментативной трансформацией с формированием целого ряда неактивных метаболитов.
Выделяется из организма в неизмененном виде с мочой - 15-25%, в течение суток - 20–75%. Не установлена строгая корреляция между клиренсом креатинина и почечным клиренсом свободной платины или циспластина. В случае ежедневного введения препарата возникает риск накопления в плазме крови свободной платины.
Возможно выведение Цисплатина из системного кровотока посредством диализа, но такое возможно после введения препарата в первые 3 часа.
Повторная терапия приводит к накоплению платины в тканях организма, и после введения последней дозы обнаруживается платина на протяжении полугода в некоторых тканях.
Показания к применению
Используют Цисплатин отдельно либо в комплексной терапии при злокачественных новообразованиях.
Спектр активности активного вещества препарата:
Очень высокая (периодичность объективных ответов >70%, в том числе >50% полных):
- рак яичника;
- рак яичка;
- мелкоклеточный рак легкого;
- хорионкарцинома, рак шейки матки.
Высокая (периодичность объективных ответов >30%, в том числе >10% полных):
- рак простаты;
- эпидермоидный рак;
- рак пищевода;
- рак желудка;
- немелкоклеточный рак легкого;
- остеогенная саркома;
- рак мочевого пузыря, мочеточников и почечной лоханки.
Умеренная активность (периодичность объективных ответов <20%):
- рак молочной железы;
- мягкотканные саркомы;
- меланома;
- лимфома, ретинобластома, нейробластома;
- медуллярный рак щитовидной железы.
Противопоказания
Цисплатин имеет противопоказания:
- патологии почек и печени;
- ДПК и язвенная болезнь желудка;
- индивидуальная непереносимость;
- угнетение гемопоэза;
- недостаточность кровообращения;
- полиневрит;
- снижение слуха;
- нарушение процессов костномозгового кроветворения;
- беременность;
- лактационный период.
Назначать одновременно Цисплатин и препараты, которые оказывают нефротоксическое и ототоксическое действие - нельзя.
Необходимо соблюдать осторожность с приемом препарата при:
- мочекаменной болезни;
- гиперурикемии;
- печеночной недостаточности;
- ветряной оспы;
- подагре в анамнезе;
- острых инфекционных заболеваниях;
- лучевая или химиотерапия в анамнезе;
- опоясывающий лишай;
- преклонный возраст.
Способ применения, дозировка
Цисплатин применяется и в виде монотерапии, так и в комплексном лечении различной дозировки. На схему лечения и режим дозирования оказывает влияние показания и стадия заболевания, схема противоопухолевой терапии, состояния системы кроветворения, следовательно, в каждом случае лечение индивидуально.
Вводится Цисплатин внутриартериально, внутривенно либо в брюшную полость при соответствующих показаниях.
Дозировка препарата при монотерапии составляет на 1м кв. поверхности тела – 20 мг 1 раз в день в течение 5 дней, как альтернатива - на 1м кв. 30 мг в течение 3 дней или на 1м кв. 100-150мг 1 раз в 3 недели.
Следует соблюдать между курсами терапии интервал в 3 недели. Необходимое количество курсов устанавливается исключительно лечащим врачом с учетом нозологической единицы и тяжести заболевания.
Некоторые рекомендации по введению растворов для в/в инфузий и приготовлению растворов:
С целью максимального снижения нефротоксического действия Цисплатина и стимуляции диуреза (до 100 мл/час) осуществляют гидратацию.
Предварительная гидратация осуществляется путем в/в ведения в течение 8–12 часов -1–2 л 5% раствора глюкозы. В течение 24 часов необходимо обеспечивать организм достаточным количеством жидкости для поддержания диуреза. В случае, если интенсивная гидратация окажется недостаточной, то возможно введение осмотического диуретика.
Вводится Цисплатин в/в капельно с соблюдением скорости не более 1 мг/мин. В случае достаточного диуреза до введения и при введении препарата осуществляются в течение 6–8–24 часов длительные инфузии.
Цисплатин разбавляют в одном из инфузионных растворов, а именно:
- 0,9%, 0,45% или 0,3% раствор натрия хлорида в 5% растворе глюкозы;
- 0,9% раствор натрия хлорида.
Разбавленные растворы в течение 6-8 часов стабильны при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте.
Нельзя использовать иглы, приборы и оборудование в составе которых алюминий по причине возможной реакции алюминия с цисплатином, что приводит к образованию осадка.
Для исключения тошноты и рвоты используют антиэметики (трописетрон, ондансетрон, метоклопрамид). Пациентам с угнетением функции костного мозга следует дозу снизить.
Передозировка
При передозировке препаратом наблюдаются следующие нарушения:
- выраженная миелосупрессия;
- нарушения слуха и зрения;
- неврит и/или неукротимая тошнота и рвота;
- функциональные нарушения печени и почек.
Возможен при передозировке препаратом летальный исход. Специфический антитод неизвестен.
Возможен частичный эффект при помощи гемодиализа, но если он осуществляется после передозировки в течение 3 часов, так как платина имеет свойство связываться быстро с белками плазмы. Показана симптоматическая терапия.
Побочные действия
Применение препарата Цисплатин вызывает побочные явления, со стороны:
ССС и кроветворной системы:
- лейкопения;
- инфаркт миокарда;
- тромбоцитопения;
- анемия;
- гематотоксичность;
- синдром Рейно;
- гипотензия;
- сердечная недостаточность;
- тахикардия;
- отеки нижних конечностей, лица;
- тромботическая микроангиопатия.
Миелосупрессия выражена незначительно или умеренно, имеет обратимый характер в случае использования обычных доз.
ЖКТ:
- стоматит;
- нарушение вкуса;
- запор;
- диарея;
- тошнота;
- рвота;
- анорексия;
- кровотечения ЖКТ;
- функциональные нарушения печени;
- боль в области живота;
- повышение активности ЩФ и «печеночных» трансаминаз;
- гипербилирубинемия.
ЦНС и органов чувств:
- гипорефлексия;
- судорожный синдром;
- астения;
- парестезии;
- потеря сознания;
- неврит зрительного нерва;
- головокружение;
- периферическая нейропатия;
- нарушения зрения и цветоощущения;
- ототоксичность;
- снижение вкусовой, вибрационной, проприоцептивной чувствительности;
- у 10% пациентов - шум в ушах, с возможной потерей слуха либо без, данное явление носит обратимый характер;
- нечасто - периферические нейропатии;
- в редких случаях - автономная нейропатия, миелопатия позвоночного столба, развитие симптома Лермитта.
Респираторной системы:
- стридорозное дыхание;
- кашель.
Мочеполовой системы:
- микрогематурия;
- затрудненное мочеиспускание;
- нефротоксичность;
- аменорея;
- гиперурикозурия;
- азооспермия;
- угнетение функции яичников;
- гиперурикемия, особо при дозе 50 мг/м^2.
Кожных покровов:
- эритематозные высыпания;
- сыпь;
- алопеция;
- целлюлит;
- формирование инфильтрата – при в/в введении;
- в месте введения - повреждение тканей.
Анафилактоидные реакции:
- снижение АД;
- тахикардия;
- отек лица;
- сыпь на коже;
- головокружение.
Электролитного баланса:
- гипокальциемия;
- гипонатриемия;
- гипофосфатемия;
- гипокалиемия;
- гипомагниемия.
Прочие:
- озноб;
- гипертермия;
- развитие инфекций.
Лекарственное взаимодействие
В свойстве Цисплатина – нарушать выведение посредством почек метотрексата и блеомицина, усиливать их токсичность. Инактивированными вакцинами ослабляет эффективность иммунизации. Усиливает репликацию вируса при применении вакцин, в составе которых живые вирусы.
Цисплатин не назначают одновременно с препаратами, которые оказывают нефротоксическое, ототоксическое, нейротоксическое действия.
В сыворотке крови возможно снижение концентрации до субтерапевтических значений с использованием цисплатина и противосудорожных препаратов.
С сантигистаминными лекарственными средствами, фенотиазинами, локсапином, меклозином, тиоксантенами – возможна имитация ототоксического действия.
Цисплатин снижает эффективность противоподагрических средств при лечении подагры и гиперурикемии, при этом концентрация мочевой кислоты повышается.
Вероятность нефропатии увеличивают урикозурические средства.
Увеличивается вероятность повреждения почечных канальцев в случае одновременного приема с диуретическими препаратами, выведение цисплатина с мочой уменьшает манит.
Отмечено сокращение длительности ремиссии при лечении рака яичников при одновременном приеме пиридоксина, гексаметилмеламина, цисплатина.
Цисплатин используется при комплексной терапии при лечении:
- рака головы и шеи – метотрексат и блеомицин;
- рака яичников - гексаметилмеламин, доксорубицин, фторурацил, циклофосфамид;
- рака яичка – актиномицин, блеомицин, винбластин.
Беременность и период кормления
Экспериментальными исследованиями подтверждено эмбриотоксическое и тератогенное действие.
Особые указания
При диагнозе ветряная оспа, опоясывающий герпес, другими инфекционными заболеваниями – использовать препарат Цисплатин не рекомендуется.
Необходимо соблюдать осторожность при приеме пациентам с нефролитиазом и подагрой, ранее подвергавшиеся цитотоксической химиотерапии и лучевой терапии. Обязателен контроль гематологических показателей перед началом и в процесс лечения, как и уровня мочевой кислоты, лабораторных показателей функционирования печени и почек, водно-электролитного баланса, неврологических и аудиометрических показателей.
Чтобы снизить нефротоксическое влияние Цисплатина рекомендуют перед началом его использования провести в/в инфузию, дополнительно назначать маннитол.
Не рекомендуется проведение вакцинации пациентам и членам их семей во время лечения.
Цисплатин применяется исключительно под неусыпным наблюдением врача с опытом химиотерапии.
При работе с препаратом следует предпринять защитные меры: маска, защитный халат, перчатки и необходимо соблюсти защиту для глаз. В случае попадания в глаза следует немедленно промыть их раствором хлорида натрия или водой в больших количествах. Если раствор Цисплатина попал на кожу – промыть водой в больших количествах. В случае случайного вдыхания либо попадания в ротовую полость – обратиться к врачу.
Во время лечения препаратом необходимо использовать противозачаточные средства
женщинам детородного возраста, барьерные методы контрацепции должны использовать мужчины.
Фиксируется положительный результат при проведении реакции Кумба.
Условия хранения
Цисплатин относится к Список А. Препарат хранят при температуре не выше +10 °С, недоступным для детей, от света в защищенном месте. Замораживать нельзя.
По истечению срока годности, отмеченного на упаковке, препарат не использовать.